Трижды негативный рак молочной железы

Содержание
  1. Трижды негативный рак молочной железы: лечение, прогнозы при тройном негативном раке молочной железы
  2. Тройной негативный РМЖ — что это?
  3. Причины развития
  4. Симптомы
  5. Классификация
  6. Диагностика
  7. Лечение
  8. Профилактика
  9. Осложнения
  10. Список литературы:
  11. Трижды Негативный Рак Молочной Железы (лечение, прогноз и выживаемость)
  12. Тройной негативный РМЖ – что это
  13. Особенности болезни
  14. Причины развития патологии
  15. Симптоматика и первые признаки болезни
  16. Методы диагностики
  17. Дифференциальный диагноз
  18. Терапевтические методики
  19. Меры профилактики
  20. Информация по прогнозу и выживаемости
  21. Лечение и прогноз трижды негативного рака молочной железы
  22. Что такое трижды негативный рак молочной железы
  23. Причины
  24. Разновидности и классификация
  25. Симптоматика
  26. Диагностика
  27. Лечение ТНРМЖ
  28. Прогноз и профилактика
  29. Вопросы-ответы
  30. Трижды негативный рак молочной железы – особенности лечения
  31. Цель исследования
  32. Материалы и методы
  33. Результаты исследования
  34. Заключение

Трижды негативный рак молочной железы: лечение, прогнозы при тройном негативном раке молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) один из самых сложных вариантов болезни, в любом клеточном варианте и клиническом проявлении он обещает трудную судьбу и не всегда реальную перспективу излечения начальной стадии.

Тройной негативный РМЖ — что это?

Тройной негативный или карцинома с тройным отрицательным фенотипом обозначает отсутствие у злокачественной клетки гормональных рецепторов — эстрогена и прогестерона, а также рецептора HER-2, отвечающего за формирование первичной устойчивости к противоопухолевым препаратам. В кратком виде этот молекулярно-биологический тип рака описывают как «ЭР-, ПР-, HER-», что на практике означает полную бесперспективность гормонального воздействия и быструю прогрессию опухоли.

Молекулярно-биологический тип новообразования в железе определяется при ИГХ-анализе злокачественных клеток. Тогда как гистологический анализ опухоли может выявлять любую морфологическую — клеточную структуру, к примеру, инфильтративный, медуллярный или внутрипротоковый рак, но чаще всего находят низкодифференцированную инфильтративную аденокарциному протоков молочной железы.

Трижды негативный встречается в каждом пятом-шестом случае карциномы молочной железы, и у каждой восьмой-десятой женщины с новообразованием меньше полсантиметра.

Отрицательный по рецепторам тип обещает быстрый рост опухолевого конгломерата с ранним появлением метастазов в других органах даже при 1 стадии, первоначальную чувствительность к химиотерапии и высокую вероятность рецидива заболевания в ближайшие 3-5 лет.

Благополучно пережившие первую пятилетку после радикального лечения могут успокоиться — с каждым последующим годом возврат болезни становится всё менее вероятным.

Онкология пока не может предложить пациенткам с трижды негативным раком ничего более эффективного, чем химиотерапия.

Получены доказательства того, что профилактическая химиотерапия при такой форме рака молочной железы намного полезнее — действительно снижает вероятность возврата болезни, чем при иных молекулярных вариантах.

Но не без ложки дёгтя — послеоперационная химиотерапия в случае метастазирования изменяет устойчивость раковых клеток к цитостатикам, сокращая тем жизнь пациентки в среднем на полгода. 

Причины развития

Трижды негативный рак редко развивается у женщин европеоидного и азиатского происхождения, им преимущественно страдают испанки и африканки, в том числе и афро-американки. У каждой третьей чернокожей выявляют отрицательную по рецепторам карциному, тогда как из европейских женщин ею болеет около 13%.

В среднем у каждой третьей больной с трижды негативным статусом в опухолевых клетках обнаруживают гены наследственного рака молочной железы BRCA.

Пик заболеваемости приходится на 45 лет, после 50-летия вероятность развития трижды негативного рака прогрессивно снижается — это болезнь молодых женщин.

Факторы риска этой биологической вариации тоже своеобразны — отказ от кормления грудью, большое число родов и ожирение в сочетании с нарушением метаболизма.

Отечественная онкологическая статистика не знает, у какого процента россиянок ежегодно выявляют тройной отрицательный по рецепторам рак молочной железы, а многонациональная структура российского общества не позволяет даже предположить примерное число больных ТНРМЖ.

Симптомы

Трижды негативный рак молочной железы у большинства пациенток течет агрессивно, чаще в железе обнаруживается уже достаточно крупная опухоль, но метастазы в подмышечных лимфоузлах нечасты.

Правда такой фактор хорошего прогноза при других молекулярных типах, как отсутствие злокачественного поражения регионарного лимфоколлектора, не играет должной роли при рассматриваемом биологическом варианте.

На ранних этапах развития отрицательной по рецепторам карциномы образуются метастазы, причём минуя подмышечные узлы, они распространяются по внутренним органам, что считается неблагоприятным прогностическим признаком.

Метастазы в костях при любом типе рака молочной железы трудно лечатся, но благоприятнее по продолжительности жизни пациентки, потому что их рост годами сдерживается гормональными препаратами. Поражение костного скелета нетипично для негативного типа и отмечается вдвое реже, чем при гормонозависимом раке молочной железы.

Чаще всего метастазами при ТНРМЖ поражается ткань легких — вдвое по сравнению с другими молекулярными видами.

В стадии диссеминации у каждой третьей женщины с ТНРМЖ находят метастатические очаги в головном мозге, что втрое чаще, чем при прочих вариантах карцином.

Метастатическое поражение печени случается в полтора раза реже, примерно у каждой пятой в стадии генерализации трижды негативного рака.

Клинические проявления метастазов зависят от локализации в органах, нередко у пациентки с отрицательным биотипом выявляется несколько зон злокачественного поражения. В большинстве случаев нельзя сказать, что ТНРМЖ большую часть своего существования протекает скрытно — без симптомов, течение болезни, как правило, сопровождается комплексом симптомов.

Классификация

Как и все карциномы молочной железы, и трижды негативные тоже, классифицируют по TNM и объединяют в группы по стадиям:

  • 1 стадия — всегда опухоль не более 2 сантиметров и без метастазов в подмышечных лимфоузлах;
  • 2 стадия — либо новообразование в молочной железе с 2 см до 5 см без поражения подмышечных лимфоузлов, либо узел в груди с конгломератами метастазов в регионарном коллекторе;
  • 3 стадия — варианты включают большое, но операбельное новообразование в молочной железе с регионарными лимфоузлами, или неоперабельный рак с переходом на ткани грудной стенки, а также распространившиеся в подключичные лимфоузлы и дальше по коллектору метастазы;
  • 4 стадия — всегда имеются отдалённые метастазы при любом сочетании первичного образования и лимфоузлов.

При ТНРМЖ нет корреляции стадии с прогнозом, то есть опухоль в молочной железе с критериями 1 стадии может протекать хуже процесса, диагностированного в 3 стадии, потому что при одной и той же клеточной — морфологической структуре по внутриклеточным характеристикам молекулярно-биологический тип весьма разнороден.

В злокачественных клетках молочной железы при этом типе часто встречается, кроме генов наследования рака репродуктивных органов BRCA, мутация гена p53, отражающая их способность к быстрому делению, и целый набор разнородных «базальных» маркеров, а также показатель активного развития сосудистой сети опухоли — рецептор EGFR. Не более трети новообразований с ТНРМЖ не синтезирует маркерных белков, в остальных имеется не менее одного в сочетании с другими генетическими мутациями.

Весь комплекс внутриклеточных маркеров и генов определяет какую-либо характерную особенность течения заболевания у конкретной пациентки, спектр этих сочетаний настолько разнообразен, что не увенчались успехом попытки создания классификации, помогающей подбору оптимальной схемы химиотерапии. Работы по систематизации внутриклеточных маркеров продолжаются, поскольку открывают возможности для применения таргетной терапии, но пока исследователи могут только сослаться на большую разнородность этого молекулярно-биологического варианта рака молочной железы.

Диагностика

Редкостное маркерное разнообразие рака молочной железы ничем не помогает его раннему выявлению — не существует белковых субстанций, характерных только для карцином молочной железы вообще и биологическим подтипам в частности. Анализы крови даже на поздней стадии болезни ничего не говорят о наличии ТНРМЖ, но показывают изменения функциональных возможностей некоторых органов. 

Раковый узел в ткани молочной железы и подмышечной области хорошо виден на УЗИ, маммографии и самом точном обследовании — МРТ, но необходимо и обязательно подтверждение злокачественности «под микроскопом».

Материал для детального морфологического исследования получают при биопсии новообразования железы, от которой нельзя отказаться даже при планировании на первом этапе хирургического вмешательства.

Гистология укажет какую стратегию необходимо выбрать для борьбы с болезнью.

В большинстве случаев результат аппаратной диагностики трактуется однозначно, но возможны сомнения, пока биопсия не исключит разночтений, поэтому в дифференциальной диагностике ракового узла с кистами молочной железы, фиброаденомой и мастопатией нет особой необходимости.

Окончательный ответ даст послеоперационное гистологическое и иммуногистохимическое исследование удаленной молочной железы, на основании которого подбирается схема химиотерапии. Всем пациенткам с ТНРМЖ показано генетическое тестирование для выявления среди родственниц носительниц генов наследственного рака.

Лечение

Рак молочной железы клинически подразделяется на три группы: операбельный, сомнительно операбельный и неоперабельный, то есть обнаруженный одновременно с отдаленными метастазами.

При операбельном процессе на первом этапе удаляется вся молочная железа – мастэктомия или части её с опухолью – резекция. При метастатическом поражении лимфатических узлов подмышечной области их тоже удаляют, что называется лимфаденэктомией, свободные от злокачественных клеток лимфоузлы удалять не требуется.

Доказательства отсутствия клеток рака в ближайшем к груди лимфоузле получают во время операции на железе при биопсии сторожевого лимфоузла – БСЛУ или сентинел-биопсии. Это обязательная диагностическая манипуляция, ни УЗИ с МРТ или КТ не может быть точнее сентинел, поэтому решение об оставлении или удалении подмышечных узлов принимается только на основании БСЛУ.

После резекции обязательно проводится облучение молочной железы и зон оттока лимфы, которое откладывается до завершения профилактической химиотерапии. Облучение необходимо и после мастэктомии, если в лимфоузлах найдут раковые клетки. Лучевая должна начаться не позже 12 недель после операции и через 3-4 недели после химиотерапии.

Химиотерапия начинается сразу после заживления операционной раны, стандартных комбинаций несколько, но ни одна не имеет преимуществ по эффективности, поэтому ориентируются на планируемую переносимость и исходное состояние здоровья женщины.

Агрессивность этого типа рака молочной железы требует предпочтительного использования комбинации таксанов с антрациклинами.

Для достижения максимального результата профилактики строго соблюдаются дозы и интервалы между введениями, поэтому в большинстве случаев для поддержания приемлемого уровня лейкоцитов требуется колониестимулирующий фактор.

Сомнительно операбельный процесс нуждается в предварительной химиотерапии, возможно, удастся уменьшить раковый конгломерат и выполнить мастэктомию. Предоперационная химиотерапия нацелена на уменьшение опухолевой инфильтрации молочной железы, предотвращения метастазирования и воздействия на клинически не проявившиеся метастазы.

При ТНРМЖ требуется высокоинтенсивная химиотерапия — от 8 до 12 введений каждые три недели, не исключаются комбинации с токсичными платиновыми производными. Возможен быстрый эффект уже в самом начале, но высокая пролиферативная активность не позволяет ограничиться менее, чем 6 или 8 введениями. 

При неоперабельной метастатической стадии также прибегают к интенсивной химиотерапии таксанами, антрациклинами и платиной.

Из таргетных препаратов вместе с химиотерапией используют моноклональное тело бевацизумаб, воздействующее на образование опухолью сосудистой сети.

Клинические исследования продемонстрировали отличные трехлетние результаты, практически не отличающиеся от итогов лечения других молекулярных типов рака молочной железы.

Профилактика

Недавнее клиническое исследование с участием более 2,5 тысяч пациенток показало благотворное влияние длительного грудного вскармливания на вероятность развития этой формы злокачественной опухоли — риск снижается при кормлении более года, а у афро-американок — более полугода.

При всей сложности именно этот биологический вариант рака железы на ранней стадии имеет больше шансов на полное излечение, чем иные типы. Вероятность развития рецидива высока только в первые 5 лет после радикального лечения, при других молекулярных типах рецидив возможен и через десятилетие, и через два.

Осложнения

Высокая агрессивность заболевания опасна бурным метастазированием во внутренние органы.

В нашей клинике химиотерапию подбирают не по указке государственных стандартов, а по клеточным характеристикам, поэтому и результат лечения другой, и качество жизни выше, и сама жизнь продолжительнее.

Список литературы:

  1. Имянитов Е.Н., Хансон К.П./ Молекулярная онкология: клинические аспекты//-С-Пб; 2007.
  2. Bertucci F., Finetti P., Cervera N., et al./ How basal are triplenegative breast cancers?// Int J Cancer; 2008; 123
  3. Li J., Chen S., Chen C., et al. /Pathological complete response as a surrogate for relapse-free survival in patients with triple negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy// Oncotarget; 2016; May 14
  4. Ma H., Ursin G., Xu X., Lee E, et al. /Reproductive factors and the risk of triple-negative breast cancer in white women and African-American women: a pooled analysis// Breast Cancer Res; 2017; 19(1):6.
  5. Oakman C., Viale G., Di Leo A./ Management of triple negative breast cancer// Breast; 2010 Oct;19(5).
  6. Wang J., Shi M., Ling R., et al. /Adjuvant chemotherapy and radiotherapy in triple-negative breast carcinoma: a prospective randomized controlled multi-center trial// Radiother Oncol; 2011 Aug; 100(2)

Источник: https://www.euroonco.ru/oncology/rak-molochnoy-zhelezy/trizhdy-negativnyj-rak-molochnoj-zhelezy

Трижды Негативный Рак Молочной Железы (лечение, прогноз и выживаемость)

Трижды негативный рак молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы – заболевание, которое в онкологии считается одним из самых злокачественных и агрессивных. В медицинской практике, к счастью, эта патология встречается довольно редко. Полноценная диагностика болезни стала возможна недавно, когда начали применять иммунологические методики. В чем особенности болезни и почему она так опасна?

Тройной негативный РМЖ – что это

ТНРМЖ – патология, которая диагностируется в 10-15% всех эпизодов онкозаболеваний грудных желез. Почему болезнь получила такое название? Объясняется это тем, что патологические клетки или не выделяют вовсе или выделяют в наименьшем количестве в окружающие ткани три важных белка, к которым относят:

  • рецепторы эстрогена;
  • прогестероновые рецепторы;
  • рецепторы фактора роста эпидермального типа.

То есть все эти показатели при диагностике получают знак «-». задача врача-морфолога, который проводит исследование материала, полученного во время выполнения биопсии, определить, есть ли в патологических клетках эти рецепторы. Благодаря этим данным можно будет спланировать лечение болезни и предположить, каким будет прогноз.

Особенности болезни

Почему трижды негативный рак молочной железы представляет такую серьезную опасность для представительниц прекрасного пола? Основной особенностью заболевания является то, что для него очень сложно подобрать лечение, избавляющее от опухоли.

Сегодня в терапии РМЖ активно используются гормональные средства, а если клетки опухоли не имеют рецепторов гормонов, то и воздействие на них становится невозможным. Еще одна особенность заболевания, которую нельзя упускать из виду – скорость развития. ТНРМЖ прогрессирует с огромной скоростью.

Из-за этого в промежутках между скрининговыми исследованиями опухоль может развиваться до невероятных размеров. В результате скрининг, как метод профилактики, становится малоэффективным.

Причины развития патологии

Онкологическое поражение груди – следствие широкого спектра процессов, происходящих в организме женщины. Тройной негативный рак молочной железы чаще всего формируется из-за:

    • Сильных гормональных изменений, происходящих в теле в период климакса, беременности;
    • Нарушений менструального цикла, возникающих в течение жизни;
    • Избыточного продуцирования половых гормонов, которые способствуют росту опухолей, зависимых от гормонов;
    • Абортов, которые также выступают в качестве гормонального потрясения для организма.

    Помимо гормональных изменений выделяют ряд процессов, которые способствуют развитию болезни:

  • Если женщина никогда не беременела и не рожала;
  • Поздние роды (женщина старше 35 лет);
  • Предрасположенность по наследству;
  • Генные мутации (BRCA)  — гены BRCA1 и BRCA2  предотвращают возникновение раковых клеток. Если у женщины они мутируют, то есть высокая вероятность заболеть раком, в том числе и раком груди.
  • Использование контрацептивов перорального типа в течение длительного времени;
  • Использование препаратов с гормонами.

Факторы риска (по материалам конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2016 г.)

  • Беременность больше трех раз в 2 раза повышает развитие данного вида рака
  • Беременность  у женщин моложе 26 лет
  • Рождение трех детей без грудного вскармливания

Симптоматика и первые признаки болезни

Симптомы заболевания, несмотря на его агрессивность, не отличаются от других новообразований груди. Из-за этого ТНРМЖ легко спутать, например, с карциномой, если не изучить его гистологическое строение. Важно то, что первые признаки болезни стерты, что значительно затрудняет своевременную диагностику. Первоначально жалобы будут типичны:

  • появление специфического уплотнения, которое вначале небольшого размера и безболезненное. При прогрессировании заболевания, уплотнение увеличивается и начинает болеть;
  • деформации самой железы и соска;
  • появление патологических выделений.

Иногда возможно местное развитие воспаления, из-за чего болезнь первоначально можно принять за абсцесс.

Методы диагностики

При трижды негативном раке молочной железы важна своевременная диагностика болезни, чтобы подобрать необходимое лечение и улучшить прогноз для пациентки. Используют:

1.Маммографию в качестве скринингового метода и метода постановки диагноза, в сомнительных случаях дополняется УЗИ-исследованием;

2. Биопсию подозрительного новообразования, благодаря чему удается установить, какова природа опухоли, насколько она злокачественная;

3. Дуктографию, которая исключает наличие папиллом внутрипротокового типа.

4. Анализы крови на маркеры CA15-3, Cyfra 21-1, CEA.
При выявлении рака груди, для подтверждения диагноза трижды негативного РМЖ используют лабораторное исследование, которое показывает, есть ли у новообразования ответ на применение прогестерона, эстрогена и эпидермального фактора роста (Her2). Если опухоль негативна к этим рецепторам, то ТНРМЖ подтверждается.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз заключается в том, чтобы отделить трижды  негативную патологию от других типов онкологии груди и заболеваний МЖ.

1.Важно исключить метапластический рак молочной железы и другие типы онкологии грудных желез, которые могут иметь сходные симптомы. В этом поможет гистологическое исследование.

2.Также врач дифференцирует болезнь от мастита и абсцессов, которые в ряде случаев сопровождаются сходными признаками и симптомами.

3. Дифференцируют с фиброаденомами и кистами.

4. Проводится дифференциальная диагностика с дисгормональными нарушениями, при которых наблюдается повышенная дольчатость и плотность груди. При данном нарушении изменения в железах связаны с менструальным циклом, а при раке они постоянны.

Терапевтические методики

Лечение заболевания представляет значительные сложности в связи с невозможностью использовать гормональную терапию, которая является основополагающей в избавлении от РМЖ.

1.Подходы к хирургии Основа терапии – хирургическое лечение. Вмешательство может проводиться двумя основными способами.

  • В первом случае молочная железа, пораженная опухолью, удаляется полностью или частично (мастэктомия).
  • Во втором случае проводят только удаление опухоли в пределах здоровых тканей (лампэктомия).  Щадящая операция, которая сохраняет орган и проводится при небольших образованиях на 1 и 2 стадиях. После операции проводится лучевая терапия.

Выбор метода хирургического лечения остается за врачом.

2. Химиотерапия

Из медикаментов системного типа целесообразно применение химиотерапевтических средств. Химиотерапия позволяет не только местно воздействовать на новообразование, но и на метастазы, благодаря чему ее широко применяют при трижды негативной патологии.

Без химиотерапии, сегодня лечение ТНРМЖ не обходится, его назначают даже после хирургического вмешательства.

Существуют разные схемы лечения данного типа онкологии – например, часто применяемые, схема АС (цитостатические лекарства плюс таксаны),  схема FAC  — добавляется ещё один препарат (противоопухолевый) 5-фторурацил.

Схема подбирается врачом индивидуально, в зависимости от диагностических мероприятий, стадии и вовлеченности злокачественного процесса.

Длительность химеотерапии зависит от применяемых препаратов, их переносимости женщиной, дается курсами с учетом показателей крови.

Подробно о лечении ТНРМЖ смотрите в видео

3. Народная медицина и гомеопатия

Рак груди, относящийся к трижды отрицательному типу – это не то заболевание, с которым борются, применяя народные или гомеопатические средства.

Женщина, решившая лечиться в домашних условиях, в лучшем случае доведет себя до инвалидности, потому что потеряет самый ценный ресурс – время. Как гомеопатия, так и народная медицина не способны полноценно бороться с причинами развития болезни.

Немедицинские подходы могут только временно снизить выраженность симптомов, да и то эффект не всегда заметен. Трижды негативный РМЖ – болезнь, при которой необходимо обращаться к врачу, а не к народным целителям и гомеопатам!

Меры профилактики

Специфической профилактики, которая помогла бы предотвратить болезнь, нет. Разработать профилактику нельзя, так как патогенез болезни изучен не до конца.

В основе всех профилактических мероприятий лежит своевременная диагностика, которая базируется на регулярном самостоятельном обследовании, а также на прохождении скрининговых исследований. Уменьшить вероятность развития заболевания можно, если помнить о базовых правилах здорового образа жизни, не злоупотреблять контрацептивами гормонального типа, своевременно заведя семью.

Рекомендуется также правильно выбирать нижнее белье, чтобы травматизация груди сводилась к минимуму.

Информация по прогнозу и выживаемости

Прогноз при заболевании неблагоприятный даже в том случае, если удалось обнаружить РМЖ на ранних стадиях. Это объясняется высоким риском метастазирования и быстрыми темпами развития заболевания.

Выживаемость при трижды негативном раке молочной железы низкая. У пациенток, получивших этот диагноз, в течение 2-5 лет существует высокий риск не только метастазирования, но и повторной диагностики патологии. Выживание увеличивается, если представительницы прекрасного пола получают химеотерапевтическое лечение и лучевую терапию, которые позволяют убить раковые клетки.

Трижды негативный рак молочной железы – опасная болезнь, которая может привести не только к инвалидности, но и к смерти. При обнаружении первых признаков развития патологических изменений, необходимо срочно обращаться к онкологу. Регулярный скрининг и самообследование значительно снизят риск развития болезни!

Источник: https://GrudExpert.ru/rak/trojnoj-negativnyj/

Лечение и прогноз трижды негативного рака молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы

Злокачественные новообразования груди – одно из опасных и распространенных заболеваний. Наиболее неблагоприятным течением отличается трижды негативный рак молочной железы.

В силу своих морфологических особенностей эта опухоль трудно поддается лечению гормональными препаратами. Прогноз заболевания зависит от того, на какой стадии оно было выявлено, однако в целом остается неблагоприятным.

Чем раньше начато лечение, тем больше процент выживаемости.

Что такое трижды негативный рак молочной железы

Свое название опухоль получила из-за того, что ее элементы дают отрицательные результаты по трем специфическим онкологическим маркерам.

У большинства злокачественных опухолей груди клеточные мембраны имеют особые белки-рецепторы.

Среди них важное значение имеют 3 вида:

  • рецепторы женских гормонов эстрогенов – ER;
  • белки-рецепторы прогестерона – PgR;
  • рецепторы типа HER 2/neu.

Благодаря существованию этих белков на опухоль удается воздействовать химическими веществами – гормонами или моноклональными антителами. У трижды отрицательного рака молочной железы (ТНРМЖ) нет ни одного из этих видов рецепторов.

В силу этого далеко не все способы лечения подходят для борьбы с этой опухолью. Трижды негативный рак отличает быстрое разрастание клеток и формирование метастазов на ранних сроках.

По своей гистологической структуре он относится к базальноклеточным или низкодифференцированным протоковым опухолям.

Причины

Формирование очагов раковых клеток в грудной железе зависит от многих причин. К наиболее частым провоцирующим факторам трипл-негативного рака относятся:

  1. Нарушения гормонального баланса в период вынашивания беременности или при климаксе.
  2. Частые сбои менструального цикла, связанные с различными причинами.
  3. Искусственные прерывания беременности хирургическим или медикаментозным путем.
  4. Длительный бесконтрольный прием гормональных противозачаточных препаратов.
  5. Воздействие радиоактивного излучения.
  6. Травмы молочных желез.
  7. Генетическая предрасположенность.

Также рассматривается принадлежность к отдельным этническим группам – в частности, к негроидной расе. Влияют неблагоприятный экологический фон в месте, где проживает женщина, приверженность вредным привычкам, стрессы и переутомления.

У пациенток с диагностированной раковой опухолью нередко выявляют мутации в гене BRCA-1. Эта часть ДНК контролирует выработку веществ, защищающих клетки от ракового перерождения.

При изменении структуры гена этот механизм нарушается. Кроме того, активизируется ген FAM83B, в результате нормальные клетки начинают озлокачествляться.

Чтобы тройной негативный рак вылечился, проводились попытки удаления этого гена.

Разновидности и классификация

Существует несколько классификаций трипл-отрицательного рака груди. В зависимости от восприимчивости к гормонам выделяют:

  1. Люминальный А тип – эстрогензависимая опухоль. Часто возникает во время менопаузы.
  2. Люминальный В – новообразование, плохо поддающееся лечению.
  3. HER-2-позитивный – чувствительная к эстрогену агрессивная форма болезни.
  4. Базальноподобный вид – наиболее злокачественный тип с самым неблагоприятным прогнозом.

Существует классификация опухоли по гистологическому строению:

  1. Медуллярный тип рака образуется атипичными элементами в виде полос. Его легко спутать с фиброаденомой.
  2. Метапластический – представлен разными видами опухолей со сходным гистологическим строением.
  3. Протоковый низкодифференцированный – отмечается перерождение протоков железы и разрастание рака в соединительнотканную основу.
  4. Аденокистозный – редкий вид опухоли с низкой дифференцировкой клеток.

Различают несколько стадий роста и развития рака. Для нулевой характерно появление небольшого образования. Оно формируется в пределах одной области и не дает метастазов.

При первой стадии развития раковые клетки выходят за границы той или иной морфологической структуры. Диаметр опухоли может достигать 2 см. Метастазов на этом этапе не наблюдается.

Для второй стадии характерен рост образования в пределах 5 см. Злокачественные клетки не прорастают в соседние здоровые ткани. В прилегающих лимфоузлах на больной стороне выявляются метастазы раковых клеток. 

При третьей стадии размеры опухоли превышают 5 см. Регионарные лимфоузлы сильно увеличены и срастаются с окружающей тканью.

Четвертая стадия характеризуется значительными размерами первичной опухоли. Атипичные клетки распространяются в соседние ткани. Метастазы возможны в головной мозг. 

Симптоматика

Основной клинический признак трижды негативного рака молочной железы – появление объемного образования. Оно может иметь округлую или неправильную форму. Молочная железа быстро увеличивается в размерах. По мере роста опухоли сосок втягивается, из него появляются выделения. Они имеют жидкую консистенцию, окрашены в желтоватый цвет, иногда с примесью крови.

На ранних этапах развития опухоль безболезненная, плотная. По мере того как образование растет, оно начинает давить на соседние ткани. Женщина ощущает боль, не связанную с фазой менструального цикла.

Лимфатические узлы на стороне поражения увеличиваются в размерах. С течением времени кожа на железе становится плотной и похожей на «лимонную корку» – пористой и отечной.

Это явление связано с нарушениями оттока лимфы.

Такое образование женщина часто находит у себя случайно. Иногда его определяют во время медосмотра или при медицинских процедурах. При осмотре в подмышечной впадине обнаруживаются увеличенные лимфатические узлы в виде шариков.

По мере того как опухоль прогрессирует, появляются признаки раковой интоксикации. Они возникают из-за распада атипичных клеток. Продукты метаболизма попадают в кровь и разносятся по всему организму, вызывая его отравление.

Ведущие симптомы интоксикации – общее недомогание, утомляемость, резкое снижение веса, потеря аппетита. Иногда женщины жалуются на кожный зуд, боль в спине и суставах. При образовании отдаленных метастазов возникают симптомы поражения соответствующих органов.

Метастазирование возможно в трубчатые кости, печень, головной мозг и легкие.

Диагностика

Диагноз трипл-отрицательного рака груди ставят, основываясь на жалобах женщины, анамнестических данных, результатах наружного осмотра. Для подтверждения назначаются лабораторно-инструментальные исследования.

При общем осмотре определяются истощение пациентки, снижение веса и бледность кожи.

Локальное обследование обнаруживает увеличение в размерах молочной железы, изменения кожных покровов по типу «лимонной корки», выделение жидкости из соска.

Пальпаторно определяется опухолевое образование, плотное на ощупь. Лимфатические узлы под мышками увеличены. На начальных стадиях они бывают подвижны, в дальнейшем спаиваются с прилежащими тканями.

При физикальном осмотре могут быть выявлены признаки метастазирования. К ним относятся увеличение размеров печени, ослабление дыхания и очаг притупления легочного звука, боли в костях и суставах.

Инструментальная диагностика включает в себя:

  1. Рентгенографию молочной железы.
  2. Ультразвуковое исследование.
  3. Компьютерную и магниторезонансную томографию.
  4. Оптическую маммографию.

Эти методы позволяют выявить новообразование в молочной железе, а также возможные метастазы.В число лабораторных исследований при ТНРМЖ входят:

  1. Общий анализ крови – в нем отмечаются повышение СОЭ, анемия.
  2. Цитологическое исследование биоптата железы – выявляются атипичные клетки.
  3. Иммуногистохимический анализ – дает отрицательный результат на три вида белков-рецепторов.

При развитии осложнений назначаются консультации других специалистов. Пациентка должна посетить терапевта, невролога, нейрохирурга и пр.

Лечение ТНРМЖ

Лечить тройной негативный тип рака молочной железы довольно непросто. В основе лечения злокачественных новообразований груди лежит использование гормональных препаратов. Однако трипл-отрицательная опухоль нечувствительна к ним, поэтому основное лечение – хирургическое или химиотерапевтическое.

Существует 2 методики оперативного вмешательства. Молочная железа удаляется полностью вместе с опухолью (мастэктомия) или же иссекается только новообразование в пределах здоровых тканей (лампэктомия). Второй тип операции более щадящий и проводится на 1-й и 2-й стадиях заболевания. После удаления назначается курс лучевой терапии.

Среди наиболее часто применяемых схем химиотерапии выделяют АС и FAC. Схема АС включает препараты Циклофосфан и Адриабластин. Схема FAC – Эпирубицин, Циклофосфан и 5-фторурацил. Индивидуальная схема и длительность курса подбираются лечащим врачом.

Прогноз и профилактика

Прогноз при новообразовании напрямую зависит от времени его выявления. Большое значение имеют следующие моменты:

  • размер и локализация опухоли;
  • поражение близлежащих групп лимфоузлов;
  • состояние окружающих тканей;
  • наличие метастазов и скорость их распространения.

Если новообразование появилось в наружной области молочной железы, исход считается более благоприятным. Такая опухоль легко удаляется хирургическим путем и шансы на излечение возрастают.

У женщин, которым поставлен диагноз ТНРМЖ и проведено лечение, сохраняется высокий риск повторного развития или появления метастазов в течение ближайших 3–5 лет. Увеличить выживаемость помогают лучевая терапия и химиопрепараты, назначенные после операции.

На сегодняшний день не выработано никаких специфических мер предупреждения тройного негативного рака. Чтобы снизить риск заболеваемости, необходимо придерживаться здорового образа жизни и соблюдать личную гигиену. Принимать оральные противозачаточные препараты нужно под контролем врача-гинеколога. Нижнее белье должно быть удобным и не травмировать грудь.

Обязательно ежегодно проходить скрининговые исследования, а также регулярно осматривать железы самостоятельно. При возникновении малейшего дискомфорта срочно обратиться к врачу.

Вопросы-ответы

Какой прогноз при тройном негативном раке молочной железы, если после лучевого лечения был достигнут полный регресс опухоли? Хотя в целом прогноз такого вида рака груди неблагоприятный, в данном случае возможно полное излечение.

Возможно ли выносить беременность и родить ребенка после лечения ТНРМЖ? Теоретически беременность и роды при этом диагнозе возможны.

В практике онкологов известны случаи, когда беременность привела к улучшению состояния. Однако вопрос в каждом случае нужно решать индивидуально.

Ранее считалось, что беременность возможна спустя 5 лет после мастэктомии, сейчас этот срок сокращен до 2 лет.

Какие осложнения могут возникнуть после химиотерапии? На фоне химиотерапии у пациенток отмечаются изменения картины крови (тромбоцитопения, снижение гемоглобина), пищеварительные расстройства (тошнота, рвота), выпадение волос, нарушения менструального цикла, общее недомогание и повышенная утомляемость.

Источник: https://mammolog.guru/zabolevaniya-grudi/onkologiya/trizhdy-negativnyj-rak-molochnoj-zhelezy.html

Трижды негативный рак молочной железы – особенности лечения

Трижды негативный рак молочной железы

Рак молочной железы является наиболее часто встречающимся злокачественным заболеванием у женщин и, по данным мировой статистики, достигает 22,9%. Заболеваемость РМЖ неуклонно возрастает, несмотря на снижение смертности от него благодаря внедрению скрининга и эффективной системной химиотерапии [1,2,3].

Трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ) составляет около 8–20% всех опухолей молочной железы; встречается чаще у женщин молодого возраста (до 50 лет) до наступления менопаузы, у женщин с ранним менархе, первой беременностью в более раннем возрасте, коротким периодом грудного вскармливания, повышенным индексом массы тела [4,5,6,7].

ТНРМЖ характеризуется отсутствием экспрессии РЭ, РП и HER-2, что существенно затрудняет лечение этого типа рака. Он представляет собой подтип опухолей с высоким риском прогрессирования заболевания, а также особым характером метастазирования, что приводит к раннему поражению внутренних органов и ЦНС.

По результатам крупнейшего исследования, в которое были включены 12 858 больных ТНРМЖ, наиболее частой локализацией гематогенных метастазов оказались: головной мозг и легкие (соотношение вероятностей составило 5,32 и 2,27 соответственно), а метастатическое поражение костей оказалось в конце списка с отношением вероятностей — 0,23 [8,9,10,11].

Цель исследования

Анализ непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных ТНРМЖ.

Материалы и методы

В исследование было включено 128 больных с операбельным ТНРМЖ со сроком наблюдения 5 лет, находившихся на обследовании и лечении в ГБУЗ ОКД № 1 ДЗМ в период с 2006 по 2008 г. При составлении клинико-морфологической характеристики пациенток было выявлено, что медиана возраста больных составила 57 лет (от 31 года до 83 лет).

По данным гистологического исследования, у пациенток преимущественно встречался инфильтративный протоковый рак — 107 (83,6%).

Инфильтративный дольковый рак был верифицирован — у 14 (10,9%) больных, а инфильтративный дольково-протоковый — у 7 (5,5%) пациенток.

В подавляющем количестве случаев у больных была 3 степень злокачественности опухоли — 69 (53,9%) пациенток. 2 степень злокачественности опухоли — у 56 (43,8%) больных, а 1 степень — у 3 (2,3%) пациенток.

Большинство пациентов, по данным иммуногистохимического исследования, имели высокий индекс пролиферативной активности (Ki-67 > 19%) — 119 (93%). В 9 случаях (7%) индекс пролиферативной активности был меньше 19.

Таким образом, пациентки, включенные в исследование, характеризовались совокупностью неблагоприятных признаков: в 93% случаев опухоли характеризовались высоким индексом пролиферативной активности и в 97,7% случаев — 2–3 степенью злокачественности (рис. 1).

Рис. 1. Частота неблагоприятных признаков у больных с ТНРМЖ

На хирургическом этапе комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ были выполнены четыре вида оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы, радикальная мастэктомия по Мадден, радикальная мастэктомия по Пейти, радикальная мастэктомия по Холстеду.

В 97 случаях (75,8%) из 128 хирургическое лечение было проведено на первом этапе комплексного лечения. Распределение по стадиям этих пациенток представлено на рисунке 2.

Рис. 2. Пациентки, которым хирургическое лечение было проведено на первом этапе комплексного лечения в зависимости от стадии заболевания
* % от общего числа пациенток / % от числа пациенток, которым проводилось хирургическое лечение не первом этапе

Неоадъювантная химиотерапия как составляющая комплексного лечения была проведена 31 пациентке (24,2%) по следующим показаниям: наличие верифицированных метастазов в регионарные (подмышечные и/или подключичные) лимфоузлы и/или инфильтративно-отечная форма рака молочной железы (рис. 3).

Рис. 3. Неоадъювантная химиотерапия в зависимости от стадии заболевания и схемы химиотерапии
*— % от общего числа пациенток / % от числа пациенток, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия

Для проведения неоадъювантной химиотерапии применялись две схемы химиотерапии:

  • 1-я схема — CAF (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 600 мг/м2) была применена 29 пациенткам, из них в 28 случаях было проведено 2 курса и 1–3 курса химиотерапии;
  • 2-я схема — AC (доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2) была назначена 2 пациенткам, которым было проведено 4 курса химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия была проведена 70 (54,7%) пациенткам при различных стадиях заболевания (рис. 4). Применялись 4 схемы адъювантной химиотерапии:

  • 1-я схема — CAF (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 600 мг/м2), была проведена 46 пациенткам (65,8%), из них 38 больным (54,3%) было выполнено 4 курса и 8 (11,5%) — 6 курсов химиотерапии;
  • 2 схема — AC (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2), была назначена 16 пациенткам (22,8%), из них 11 (15,7%) — 4 курса и 5 (7,1%) — 6 курсов химиотерапии;
  • 3-я схема — 5-фторурацил 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, была применена 5 пациенткам (7,1%), в количестве 4 курсов химиотерапии;
  • 4-я схема — абитаксел 175 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, была проведена 3 пациенткам (4,3%), в количестве 4 курсов химиотерапии.

Рис. 4. Адъювантная химиотерапия в зависимости от стадии заболевания
*— % от общего числа пациенток / % от числа пациенток, которым проводилась адъювантная химиотерапия

Лучевая терапия как составляющая комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ проводилась как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде.

Основными показаниями к назначению лучевой терапии являлись: возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения (радикальная резекция молочной железы); наличие метастазов в 4 и более регионарных (подмышечных и/или подключичных) лимфоузлах, не спаянных между собой; наличие метастатического конгломерата лимфоузлов до начала лечения; инфильтративно-отечная форма РМЖ.

Предоперационная лучевая терапия была проведена 2 пациенткам (1,6% от общего числа).

Одной больной (0,8% от общего числа) с РМЖ стадии II В. — T2N1M0 с целью уменьшения размеров первичной опухоли в суммарной очаговой дозе (СОД) — 20 Гр.

Другой пациентке (0,8% от общего числа) — при РМЖ стадии IIIБ — T4бN2M0 с целью уменьшения отека молочной железы, т. к. по результатам проведения неоадъювантной химиотерапии была выявлена стабилизация, в СОД — 25 Гр.

Послеоперационная лучевая терапия была проведена 39 пациенткам (30,5%).

Результаты исследования

Проведение комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ обусловило необходимость оценки его непосредственных и отдаленных результатов.

При проведении хирургического этапа лечения пациенток с ТНРМЖ нами в послеоперационном периоде был отмечен ряд осложнений, которые были обусловлены прежде всего объемом выполненных оперативных вмешательств.

В основном у пациенток были зафиксированы случаи развития лимфостаза верхней конечности — 35 случаев (27,3%); длительной лимфорреи — 18 случаев (14,1%); краевого некроза лоскута (после радикальной мастэктомии), в результате которого заживление послеоперационный раны происходило частично за счет вторичного натяжения — 2 случая (1,6%) (рис. 5).

Рис. 5. Характер ранних послеоперационных осложнений в зависимости от вида хирургического вмешательства

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии проводилась на основании результатов контрольного обследования (маммография и УЗИ молочных желез, подмышечных, над- и подключичных лимфоузлов) и данных о степени лечебного патоморфоза в опухоли, полученных в результате гистологического исследования операционного материала.

У 11 пациенток (35,5%) на фоне проведенной химиотерапии был достигнут полный регресс опухоли (лечебный патоморфоз 4-й степени); у 10 (32,2%) — частичная регрессия (патоморфоз 3-й степени); у 6 (19,4%) — стабилизация (патоморфоз 2-й степени); у 4 пациенток (12,9%) отмечено прогрессирование заболевания (патоморфоз 1-й степени) (рис. 6).

Рис. 6. Данные о лечебном эффекте неоадъювантной химиотерапии
*— % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, у которых была выявлена данная степень лечебного патоморфоза опухоли при данной степени заболевания

Помимо оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии были проанализированы ее побочные эффекты, которые отмечались у всех (100%) пациенток.

Основными проявлениями токсичности были гематологическая токсичность (лейкопения и тромбоцитопения), тошнота, рвота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром и др.

Вышеуказанные побочные эффекты требовали коррегирующей симптоматической терапии, но не привели к отсрочке или отмене лечения (рис. 7).

Аналогичные результаты были получены и при оценке токсичности вышеуказанных схем адъювантной химиотерапии (рис. 7).

В двух случаях проведения предоперационной лучевой терапии был получен хороший лечебный эффект в виде частичной регрессии опухоли. Одной больной была проведена дистанционная гамматерапия в суммарной очаговой дозе 20 Гр по поводу РМЖ IIб ст., второй 25 Гр — IIIб ст.

У 39 пациенток (30,5%) на фоне проведения послеоперационной лучевой терапии отмечались следующие побочные реакции: повреждения кожи I степени были зарегистрированы у 14 больных (11,0%); II–III cтепени — у 3 (2,4%); лучевые повреждения подкожной клетчатки I cтепени — у 34 пациенток (26,6%), а II–III степени — у 5 (4%).

Рис. 7. Токсические реакции изученных режимов неоадъювантной и адъювантной химиотерапии

С целью оценки отдаленных результатов комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ у 128 больных были прослежены сроки появления местных рецидивов и гематогенных метастазов в течение 5–6 лет, а также их локализация.

Помимо этого была проведена оценка сроков безрецидивной и общей 5-летней выживаемости (рис. 8).

Все полученные данные были обработаны в программе IBM SPSS Statistics, а также при помощи расчетов по методу Каплана-Мейера, что и позволило проанализировать результаты комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ.

Из 128 пациенток у 3 (2,3%) на втором году наблюдения был выявлен локальный рецидив, медиана их появления составила 15 месяцев и 7 дней. Этим больным было проведено комплексное лечение по поводу РМЖ IIIб стадии.

Рис. 8. Отдаленные результаты комплексного лечения

В результате наблюдения в течение 5 лет у 31 пациентки (24,2%) были диагностированы гематогенные метастазы. Следует отметить, что большая их часть была выявлена на 2–3 годах наблюдения, в среднем — через 23 месяца и 6 дней от начала лечения.

Локализация гематогенных метастазов была достаточно разнообразной: в 9 случаях (7,03%) гематогенные метастазы были диагностированы в костях, в 5 случаях (3,91%) — в легких, в 5 случаях (3,91%) — в надключичных лимфоузлах, в 4 случаях (3,13%) — в печени, в 3 случаях (2,34%) — в плевре, по одному случаю (0,78%) — в коже и головном мозге.

У 3 пациенток (2,34%) были выявлены сочетанные метастазы: в головной мозг и кости, легкие и кости, кожу и плевру (рис. 9).

Рис. 9. Число больных с гематогенными метастазами на разных сроках наблюдения

Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациенток, получавших комплексное лечение по поводу ТНРМЖ, составила 75,8%: при I стадии — 28 больных (84,9%), при IIа — 34 пациентки (80,9%), при IIб — 23 случая (82,1%), при IIIа — 2 случая (100%), при IIIб — 10 больных (43,5%) (рис. 10).

Рис. 10. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии заболевания

Общая пятилетняя выживаемость составила 77,3%: при I стадии — 28 больных (84,9%), при IIа — 36 пациенток (90,5%), при IIб — 23 случая (82,1%), при IIIа — 2 случая (100%), при IIIб — 10 больных (43,5%). Смерть на первом году наблюдения была зафиксирована у 1 больной (0,8%) (рис. 11).

Рис. 11. Общая пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии заболевания

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени эффективности примененных нами способов диагностики и схем комплексного лечения больных с операбельной формой ТНРМЖ.

Литература:

  1. Химиотерапия при метастатическом раке молочной железы. Маммология. Хирургия молочной железы [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://mammalogy.eurodoctor.ru/chemotherapybreastcancer.
  2. Parkin D. M. Black-white differences in cancer risk in Harare, Zimbabwe, during 1991–2010. /D. M. Parkin, E. Chokunonga, P. Windridge et al.// Int. J. Cancer. — 2016. — № 138(6). — P.1416–1421.
  3. Audeh W. Novel treatment strategies in triple-negative breast cancer: specific role of poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibition. /W. Audeh// Pharmgenomics Pers. Med. — 2014. — № 7. — P.307–316.
  4. Bauer K.R., Brown M., Cress R.D., Parise C.A., Caggiano v. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. // Cancer. — 2007. — № 9. — р.1721–1728.
  5. Carey L. A. De-escalating and escalating systemic therapy in triple negativebreast cancer. /L. A. Carey// Breast. — 2017. — № 34(1) — P.112–115.
  6. Carey L. A. Race, response to chemotherapy, and outcome within clinical breast cancer subtypes. /L. A. Carey, J. R. Tichy, A. M. Deal, C. K. Anders, K. Reeder-Hayes// Breast Cancer Res. Treat. — 2015. — № 150(3). — P.667–74.
  7. Livasy C. A. Dysregulation of the epigenome in triple-negative breast cancers: basal- and claudin-low breast cancers express aberrant DNA hypermethylation. /C. A. Livasy, J. D. Roll, A. G. Rivenbark et al.// Exp. Mol. Pathol. — 2013. — № 95(3). — P.276–287.
  8. Mehta R. S. Clinical outcome of triple-negative breast cancer with BRCA mutation in the context of dose-dense and or metronomic chemotherapy. /R. S. Mehta, C. Liu// ASCO Annual Meet. — 2011. — P.1109.
  9. Rakha E. A. Novel immunohistochemistry-based signatures to predict metastatic site of triple-negative breast cancers. / E. A. Rakha, S. Klimov, P. C. Rida et al.// Br. J. Cancer. — 2017. — № 117(6). — P.826–834.
  10. Поддубная И.В., Карселадзе А.И., Кулевич Е. Е. Морфология тройного негативного рака молочной железы // Архив патологии, 2010. — Т. 72, № 2. С. 8–12.
  11. Поддубная И. В. Клиническая характеристика тройного негативного рака молочной железы // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 22, № 1. С. 71–76.

Оригинал опубликован по ссылке

Источник: https://medica24.ru/zdorovyj-obraz-zhizni/novosti-nauki/trizhdy-negativnyy-rak-molochnoy-zhelezy-osobennosti-lecheniya

Про лечение
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: